Medische Oncologie

Medewerkers

Staf:

Prof. dr. Simon Van Belle

Prof. dr. Veronique Cocquyt

Prof. dr. Sylvie Rottey

dr. Hannelore Denys

Doctorandi:

An Hendrix

dr. Lore Lapeire

 

Technische medewerkers:

Marleen De Meulemeester

Onderzoeksprojecten

Onderzoeksproject 1: De rol van vesikel transport in kanker progressie.

De kwaadaardigheid van een tumor wordt bepaald door het invasief en metastatisch karakter. Invasie vereist degradatie van weefsel barrières en extracellulaire matrix. Vermits secretie van pro-invasieve groei regulatoren hierbij een belangrijke rol speelt is onze vraag of er een rol is voor secretorische Rab GTPases in borstkanker progressie. Rab GTPases staan in voor de specifieke regulatie van vesikel transport, sortering en secretie. De biologische rol en expressie status van het secretorisch Rab27B GTPase in borstkanker was niet gekend. Rab27B induceert G1/S fase celcyclus transitie en stimuleert proliferatie, herorganisatie van F-actine en invasie in celcultuur experimenten, en invasieve tumor groei en haemorrhagische ascites in xenograft muismodellen. Via massa spectrometrie van opgezuiverde Rab27B-secretorische vesikels en van het secretoom van exogeen Rab27B-expresserende borstkankercellen is heat shock protein (HSP)90α geïdentificeerd als pro-invasieve groei regulator. HSP90α secretie is Rab27B afhankelijk en is vereist voor de activatie van MMP-2. Alle Rab27B-gemedieerde functionele responsen zijn GTP- en geranylgeranyl-afhankelijk. Endogeen Rab27B mRNA en proteïne, maar niet Rab3D en Rab27A mRNA, associëren met lymfeknoop metastasen (P=0.0002) en differentiatie graad (P=0.0014) in ER-positieve humane borsttumoren. Rab27B reguleert invasieve tumor groei and metastasering en is een merker voor slechte prognose in ER-positieve borsttumoren.

Onderzoeksproject 2: Rol van het door adipocyten geproduceerde resistine bij borstkankerontwikkeling.

Vetweefel  is een actief endocrien orgaan is dat meerdere stoffen, adipokines genaamd, produceert. Adipocyten vormen één van de meest voorkomende stromale celtypes die borstkankercellen omgeven en spelen een sleutelrol in de stromale-ductale en epitheliale cel-cel interacties in het borstweefsel. Resistine is een recent geïdentificeerd adipokine dat de glucose opname in skeletale spieren verhindert. Bij muizen werd een sterk verband vastgesteld tussen resistine, obesitas en insuline resistentie. Een ELISA studie van humaan serum toonde een sterk positieve correlatie tussen het serum resistine gehalte en de body mass index, zowel bij gezonde personen, als bij patiënten met type 2 diabetes. Andere studies beschrijven een endotheliale cel activatie door resistine. Het is duidelijk dat resistine verschillende biologische functies bekleedt maar met betrekking tot borstkanker is er in de literatuur nog maar weinig verschenen.

In de periode 2006-7 heeft men, in samenwerking met het labo Experimenteel Kankeronderzoek, in een muis model aangetoond dat resistine dosisafhankelijk de groei van xenogreffe borstkankertumoren remde. Eén van de mechanismen die aan de basis liggen van deze groei-inhibitie kon worden blootgelegd. Resistine zorgt voor een upregulatie van SOCS-3 expressie wat leidt tot een downregulatie van de Akt-pathway, waarbij de Akt-pathway op zich een belangrijk overlevingssignaal produceert.

Preliminair onderzoek toont aan dat resistine angiogenese beïnvloedt. Kan dit een bijkomend mechanisme zijn om de groei-inhibitie te verklaren? Of misschien veroorzaakt resistine een onevenwicht tussen TIMP's en MMP's en heeft dit via verandering van de extracellulaire matrix een invloed op de tumorgroei?

Mogelijks zijn niet enkel resistine maar ook andere adipokines betrokken in het ganse borstkankerproces en spelen correlaties tussen verschillende adipokines een rol. We wensen de serumconcentraties en weefselexpressie van leptine, adiponectine en resistin te bepalen en de relaties tussen deze drie adipokines m.b.t. borstkanker uit te pluizen.

De stromale omgeving heeft  invloed op de chemosensitiviteit van borstkankercellen. Wij vragen ons af of resistine hierbij betrokken is.

Belangrijkste publicaties

Hendrix A, Maynard D, Pauwels P, Braems G, Denys H, Van den Broecke R, Lambert J, Van Belle S, Cocquyt V, Gespach C, Bracke M, Seabra MC, Gahl WA, De Wever O and Westbroek W. The secretory small GTPase Rab27B regulates invasive tumor growth and metastasis through extracellular HSP90 alpha. Last two authors contributed equally. The Journal of the National Cancer Institute, 2010, in press.

Volledige publicatielijst

Beschikbare onderzoekstechnieken en –infrastructuur

  • Invasie modellen, xenograft muis modellen
  • Massa spectrometrie, confocale microscopie

Samenwerkingsverbanden

  • Labo Experimenteel Kankeronderzoek: Dr. Apr. O. De Wever, Prof. dr. M. Bracke
  • Departement Gynaecologie: Prof. dr. G. Braems, Prof. dr. R. Van den Broecke
  • Departement Anatomische Pathologie: Dr. K. Lambein
  • NHGRI: National Institutes of Health, Bethesda, US: Dr. W. Westbroek, Dr. W. Gahl