From Phenotype to Mechanism: Pharmacological Modulation of <I>C. elegans</i> health and aging

Korte beschrijving

De vergrijzing van onze samenleving vormt een van de belangrijkste maatschappelijke uitdagingen van de komende decennia: tegen 2050 zou het aantal 65-plussers wereldwijd kunnen oplopen tot 1,5 miljard. Aangezien veroudering de belangrijkste risicofactor is voor tal van chronische aandoeningen en voor kwetsbaarheid, biedt de GeroScience-hypothese een veelbelovend alternatief. In plaats van leeftijdsgebonden ziekten afzonderlijk te behandelen, zou het aanpakken van de onderliggende biologische mechanismen van veroudering meerdere aandoeningen tegelijk kunnen vertragen en zo de gezonde levensduur kunnen verlengen. Dit werk beschrijft de toepassing van een high-throughput drug-repositioningplatform voor de identificatie van verbindingen die gezonde veroudering bevorderen in C. elegans. Een eerste screening op basis van stressresistentie liet zien dat stressresistentie waarschijnlijk geen betrouwbare proxy vormt voor levensduur en gezondheidsduur, wat aanleiding gaf om gebruik te maken van een microfluidica-gebaseerd platform. Met dit platform werden verschillende veelbelovende kandidaten geïdentificeerd die zowel de levensduur als de motiliteit verlengden. Hoewel deze verbindingen in handmatige experimenten geen robuuste verbetering van de gezondheidsduur bleken te bewerkstelligen, leverde verder onderzoek naar de meest veelbelovende combinatie waardevolle inzichten op in het onderliggende werkingsmechanisme. Daarbij kwamen zowel bekende verouderingsgerelateerde signaalroutes als intrigerende aanwijzingen voor mogelijk nieuwe mechanismen naar voren, die verder onderzoek verdienen.