Nuclear Receptors at the Intersection of Metabolism and Immunity: RXRα and HNF4α as Drivers and Targets in Sepsis Pathophysiology

Korte beschrijving

Sepsis is een levensbedreigende orgaandysfunctie die het gevolg is van een ontregelde reactie van het lichaam op een infectie. Hoewel sepsis lange tijd werd beschouwd als een aandoening veroorzaakt door een overactief immuunsysteem, herdefinieert dit proefschrift sepsis als een systemische metabole ontregeling waarin de lever een centrale rol speelt. We identificeerden het hepatische netwerk van nucleaire receptoren als een cruciaal immunometabool regulatienetwerk dat bij polymicrobiële sepsis ontregeld raakt. Centraal in dit proces staat de progressieve onderdrukking van Retinoïde X-receptor α (RXRα). Wij tonen aan dat RXRα in hepatocyten essentieel is voor het behoud van de systemische metabole homeostase en de homeostase van Kupffer-cellen, die noodzakelijk zijn voor de klaring van bacteriën. Sepsis onderdrukt echter snel de RXRα-abundantie en vermindert de respons op farmacologische interventies, waardoor de werkzaamheid van standaardtherapieën afneemt. Om deze wijdverspreide ontregeling beter te begrijpen, onderzochten we Hepatocyte Nuclear Factor 4α (HNF4α), een centrale transcriptieregulator van de lever. Met behulp van geavanceerde computationele benaderingen voor geneesmiddelontwerp valideerden we een nieuwe chemische entiteit met een strikt HNF4α-afhankelijk werkingsmechanisme. Onze bevindingen tonen aan dat farmacologische stabilisatie van het hepatische nucleaire receptornetwerk een veelbelovende nieuwe therapeutische strategie vormt om de leverfunctie te behouden bij sepsis en mogelijk andere ernstige inflammatoire aandoeningen. Onze bevindingen tonen aan dat farmacologische stabilisatie van het hepatische nucleaire receptornetwerk een veelbelovende nieuwe therapeutische strategie vormt om de leverfunctie te behouden bij sepsis en mogelijk andere ernstige inflammatoire aandoeningen.